Pengertian heme, Struktur dan fungsi heme

Heme adalah cincin porfirin yang rumit dengan zat besi dan protoporpirin IX. Heme adalah gugus prostetik esensial dalam protein yang diperlukan sebagai kompartemen subselular untuk melakukan beragam fungsi biologis seperti hemoglobin dan mioglobin. Enzim lain yang menggunakan heme sebagai gugus prostetik termasuk sitokrom dari rantai transpor elektron, katalase, dan nitrat oksida sintase. Jaringan utama untuk sintesis heme adalah sumsum tulang oleh eritrosit dan hati oleh hepatosit.

Dasar

Sintesis heme terjadi dalam sitosol dan mitokondria; Akuisisi heme juga terjadi melalui penyerapan usus dan transportasi antar sel. Heme adalah komponen dari struktur biologis yang berbeda terutama, hemoglobin, yang lain termasuk mioglobin, sitokrom, katalase, heme peroksidase, dan sintase nitrat oksida endotel. Ada berbagai bentuk heme biologis. Jenis yang paling umum adalah heme b, yang ditemukan dalam hemoglobin mengarah ke turunan dari kelompok heme lainnya. Heme a ada di sitokrom a dan heme c di sitokrom c; keduanya terlibat dalam proses fosforilasi oksidatif.

5′-Aminolevulinic acid synthase (ALA-S) adalah enzim yang diatur untuk sintesis heme di hati dan sel eritroid. Ada dua bentuk ALA Synthase, ALAS1, dan ALAS2. Semua sel mengekspresikan ALAS1 sementara hanya hati dan sumsum tulang yang mengekspresikan ALAS2. Gen untuk ALAS2 ada di kromosom X.

Sintesis

Sintesis porfirin adalah proses yang menghasilkan heme. Sintesis heme terjadi sebagian di mitokondria dan sebagian lagi di sitosol. Biosintesis melibatkan jalur enzimatik delapan langkah. Biosintesis Heme dimulai di mitokondria dengan kondensasi suksinil Co-A dari siklus asam sitrat dan asam amino glisin. Mereka bergabung untuk menghasilkan heme intermediate kunci, asam 5′-aminolevulinic (ALA) dalam mitokondria yang dikatalisis oleh enzim piridoksal yang membutuhkan fosfat (vitamin B6), asam amino sintase (ALAS) aminolevulinic. Reaksi ini adalah langkah pembatas laju di jalur.

Molekul ALA membentuk keluar mitokondria ke dalam sitosol di mana dua molekul ALA berkondensasi untuk menghasilkan senyawa pirolga senyawa porphobilinogen (PBG) yang dikatalisis oleh enzim yang membutuhkan seng, enzim ALA dehydratase (juga disebut porphobilinogen sintase). Langkah selanjutnya dari jalur melibatkan kondensasi empat molekul porphobilinogen, disejajarkan untuk membentuk linear hydroxymethylbilane (HMB), dikatalisasi oleh porphobilinogen deaminase (PBG deaminase) yang juga dikenal sebagai hydroxymethylbilane synthase.

Penutupan HMB linier membentuk cincin pirol asimetris D yang disebut uroporphyrinogen III, dikatalisis oleh sintase uroporphyrinogen-III. Langkah ini sangat penting karena pembentukan cincin porfirin yang salah mengarah ke protoporphyria. Bentuk porphyrin ring III yang benar, dan kemudian rantai samping uroporphyrinogen III dimodifikasi, dikatalisis oleh urarphyrinogen decarboxylase untuk menghasilkan coproporphyrinogen III.

Setelah sintesis, coproporphyrinogen III dipindahkan ke mitokondria. Coproporphyrinogen III kemudian didekarbilasi dengan enzim coproporphyrinogen oksidase untuk membentuk produk protoporphyrinogen IX yang tidak berwarna.

Akhirnya, protoporphyrinogen IX dikonversi menjadi protoporphyrin IX menggunakan protoporphyrinogen oxidase. Reaksi akhir melibatkan penyisipan besi besi ke dalam protoporphyrin IX yang dikatalisis oleh enzim ferrochelatase yang mengarah pada pembentukan heme. [5]

Struktur

Heme adalah Protoporpirin IX- empat cincin pirol yang dihubungkan melalui jembatan methenyl. Rantai samping heme b adalah metil, vinil, metil, propionil, dan cincin D asimetris: propionil, metil.

Fungsi

Heme memiliki berbagai fungsi. Sebagai kofaktor, memungkinkan untuk hal berikut:

  • Transportasi oksigen dalam hemoglobin
  • Penyimpanan dalam mioglobin
  • Gugus prostetik untuk enzim sitokrom p450
  • Tempat penyimpanan besi
  • Pengalihan elektron dari enzim dalam rantai transpor elektron
  • Respirasi seluler
  • Signal transduction-heme mengatur respons antioksidan terhadap ritme sirkadian, pemrosesan microRNA
  • Diferensiasi dan proliferasi sel

Mekanisme

Sintesis heme dalam sel eritroid: heme disintesis untuk dimasukkan ke dalam hemoglobin. Pada eritrosit yang tidak matang (retikulosit), heme merangsang sintesis protein rantai globin dan erythropoietin merangsang heme. Ginjal melepaskan hormon erythropoietin pada tingkat oksigen yang rendah dalam jaringan dan merangsang sintesis sel darah erah dan hemoglobin. Akumulasi heme dalam sel eritroid diinginkan karena mengarah pada sintesis rantai globin yang lebih banyak dan diperlukan dalam pematangan eritroblast. Ketika sel darah merah matang, sintesis heme dan hemoglobin berhenti. Selain itu, kontrol biosintesis heme dalam eritrosit dikendalikan oleh ketersediaan besi intraseluler.

Sintesis heme dalam hati sangat bervariasi dan diatur dengan ketat karena protein heme di luar menyebabkan kerusakan hepatosit pada konsentrasi tinggi. Di hati, sitokrom P450 (CYP 450) membutuhkan heme. Hati mengandung isoform ALAS1 yang diekspresikan di sebagian besar sel. Obat-obatan meningkatkan aktivitas ALAS1 karena mereka mengarah pada sintesis CYP 450 yang membutuhkan heme. Konsentrasi heme intraseluler rendah merangsang sintesis ALAS1. Sintesis heme berhenti ketika heme tidak dimasukkan ke dalam protein dan ketika heme dan hemin menumpuk.

Hemin mengurangi sintesis ALA synthase 1 dalam tiga cara: Hemin mengurangi sintesis ALAS1 mRNA, mengganggu kestabilan ALAS1 mRNA, dan menghambat impor enzim ALAS1 dari sitosol ke dalam mitokondria.

Signifikansi Klinis

Sintesis heme adalah jalur biokimiawi yang membutuhkan sejumlah langkah, substrat, dan enzim. Kekurangan enzim atau substrat menyebabkan akumulasi zat antara sintesis heme dalam darah, jaringan, dan urin yang mengarah ke hasil klinis yang signifikan dari sekelompok gangguan yang disebut porfiria. Porfiria bersifat hepatik atau eritropoietik. Mereka dapat menjadi akut atau kronis, menyebabkan disfungsi neurologis, gangguan mental atau fotosensitifitas. Cacat sintesis heme setelah pembentukan hidroksimetilbilan mengarah pada fotosensitifitas pasien. Gejala lain termasuk perubahan warna urin, sakit perut, sakit perut, keadaan sangat gelisah, takikardia, masalah pernapasan, mual, kebingungan, kelemahan ekstremitas bawah.

Porfiria adalah porfiria eritropoietik kongenital akut yang terputus-putus, porfiria kutanea tarda, coproporphyria herediter.

Porfiria intermiten akut: Hal ini terjadi karena mutasi pada hidroksimetilbilan sintase, yang mengarah pada akumulasi ALA dan porfobilinogen. Itu tidak mempengaruhi eritroblast. Penyakit ini muncul sebagai sakit perut yang parah, muntah, sembelit, perut buncit, dan perubahan perilaku (iritabilitas, insomnia, emosi labil), hipertensi dan takikardia. Hasil lab menunjukkan peningkatan porphobilinogen kemih dan urin menjadi gelap pada paparan udara dan sinar matahari. Pasien dengan porfiria intermiten akut tidak fotosensitif.

Porphyria cutanea tarda: Varian ini adalah jenis porfiria yang paling umum. Ini disebabkan oleh defisiensi atau penurunan aktivitas dalam uroporphyrinogen decarboxylase (UROD). Dapat diperoleh atau turun temurun (autosom dominan). Uroporphyrin terakumulasi dalam urin. Gejalanya meliputi fotosensitifitas yang menyebabkan timbulnya lepuh di area yang terpapar sinar matahari dan hiperpigmentasi, dan cedera hati. Perawatan termasuk menghindari sinar matahari, hydroxychloroquine, dan phlebotomy.

Ephthropoietic porphyria: Hal ini terjadi karena defisiensi ferrochelatase, enzim yang bertanggung jawab untuk pembentukan akhir heme dalam jalur biosintesis dengan menggabungkan protoporphyrin IX dan besi besi. Kekurangan menyebabkan akumulasi protoporphyrin IX dalam eritrosit. Gejalanya meliputi fotosensitifitas menyakitkan – pembengkakan terbakar dan gatal di area yang terpapar sinar matahari; terkadang disfungsi hati.

Keracunan Timbal: Timbal berinteraksi dengan kofaktor seng untuk ALA dehydratase dan ferrochelatase yang menyebabkan penghambatan kedua enzim ini dalam jalur biosintesis biokimia heme. Penghambatan ini menyebabkan sebagian besar ALA dan beberapa protoporphyrin IX terakumulasi dalam urin. Gejalanya meliputi sakit perut, muntah, lekas marah, dan cacat perkembangan pada anak-anak.

rumus Umum Porfirin

Tinggalkan Balasan